0
-
02/06/2014
Một loại thuốc mới có thể giúp các cơ quan được cấy ghép phát triển mạnh mà không ảnh hưởng đến người nhận, các nhà nghiên cứu của Trường Y Đại học Stanford đã chỉ ra. Thuốc nhằm mục tiêu cụ thể vào các tế bào miễn dịch dẫn đến đào thải, gây ra tác dụng phụ tối thiểu trong các nghiên cứu trên động vật. Thuốc cũng cho thấy nhiều hứa hẹn như một liệu pháp giúp làm dịu hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức ở những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch.
"Chúng tôi có thể nói rằng nó hoạt động tốt nếu không muốn nói là tốt hơn các loại thuốc ức chế miễn dịch khác mà chúng tôi hiện có," Dominic Borie, MD, PhD, nhà khoa học nghiên cứu cấp cao và giám đốc miễn dịch học cấy ghép tại Khoa phẫu thuật tim mạch của Stanford, đồng thời là tác giả cao cấp của nghiên cứu xuất hiện trên tạp chí Science ngày 31 tháng 10. Nhóm nghiên cứu tại Stanford đã chỉ ra rằng loại thuốc do Pfizer, Inc. phát hiện và được gọi là CP-690.550, ngăn chặn việc thải ghép nội tạng ở khỉ trong thời gian dài hơn với ít tác dụng phụ phiền toái hơn như các loại thuốc truyền thống.
Các cơ quan được cấy ghép được hệ thống miễn dịch của người nhận thừa nhận là vật thể lạ, gây ra một cuộc tấn công có thể dẫn đến suy nội tạng. Thuốc ức chế miễn dịch giúp hạn chế quá trình đào thải nhưng phải trả giá. Các liệu pháp hiện tại ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào khác nhau, dẫn đến các tác dụng phụ bao gồm khả năng chống lại nhiễm trùng bị suy yếu; tăng tỷ lệ ung thư, tiểu đường, huyết áp cao và cholesterol; và tổn thương hệ thần kinh và thận.
Thuốc ức chế miễn dịch lý tưởng sẽ ngăn chặn hoạt động của các tế bào miễn dịch gây ra sự đào thải cơ quan mà không can thiệp vào các tế bào khác. CP-690.550 dường như nằm trên đường đua đó. Borie cho biết: "Về mặt lý thuyết, phân tử mà chúng tôi đang nhắm mục tiêu với thuốc chỉ hiện diện trên các tế bào miễn dịch, không phải khắp cơ thể. Chúng tôi đã chỉ ra rằng việc nhắm mục tiêu một con đường cụ thể cho các tế bào miễn dịch mang lại hiệu quả. Và trên cơ sở dữ liệu chúng tôi có hiện tại, chúng tôi cảm thấy rằng rất có thể tác dụng phụ của thuốc ở người sẽ được hạn chế."
Kết quả ban đầu thử nghiệm loại thuốc này trong cấy ghép nội tạng chuột rất hứa hẹn tại Pfizer, nhưng cấy ghép nội tạng ở khỉ còn nhiều thách thức hơn nhiều. Borie dẫn đầu nhóm nghiên cứu miễn dịch cấy ghép Stanford đã kiểm tra hiệu quả của thuốc trong nuôi cấy tế bào và cấy ghép thận ở khỉ, trên con đường dẫn đến các thử nghiệm lâm sàng trên người. Họ phát hiện ra rằng thuốc hoạt động với liều lượng đủ thấp để hệ thống miễn dịch của người nhận nội tạng không bị ức chế quá mức.
"Điều đáng khích lệ là chúng tôi chưa thấy bất kỳ vấn đề lớn nào mà chúng tôi có thể thấy," Borie nói. Ở liều hiệu quả thấp, họ không thấy bằng chứng về các bất thường về chuyển hóa, chẳng hạn như các vấn đề về nồng độ glucose hoặc lipid, và không có tỷ lệ ung thư hoặc nhiễm trùng gia tăng.
Borie cho biết thành công của loại thuốc này nằm sau quá trình phát triển nó. Ông nói: "Sự khác biệt giữa các loại thuốc ức chế miễn dịch trước đây và loại này là những loại thuốc trước đó được phát hiện một cách ngẫu nhiên; ví dụ, chúng là thuốc kháng sinh ngăn chặn sự gia tăng của các tế bào miễn dịch. "Loại thuốc này bắt đầu từ kiến thức về đột biến giải thích một căn bệnh của con người."
Trong hành trình tìm kiếm một loại thuốc ức chế miễn dịch có chọn lọc cao, các nhà nghiên cứu từ Pfizer đã tìm cách học hỏi từ một chứng rối loạn miễn dịch ở người: suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng liên quan đến nhiễm sắc thể X, hoặc X-SCID, được đặc trưng bởi các tế bào miễn dịch bị rối loạn chức năng hàng loạt (cả tế bào B và T ). Các nhà nghiên cứu lý luận rằng họ có thể khai thác các khía cạnh của sức mạnh của căn bệnh này để ngăn chặn hệ thống miễn dịch nhưng không hoàn toàn vô hiệu hóa nó.
X-SCID là do đột biến gen đối với một loại protein quan trọng để kích hoạt các tế bào miễn dịch. Sự hoạt hóa của các tế bào này xảy ra thông qua một tín hiệu từ một enzym gọi là janus kinase 3, hoặc JAK3. Biết rằng việc thiếu JAK3 gây ra các triệu chứng tương tự như ở bệnh nhân X-SCID, nhóm Pfizer đã sàng lọc hàng nghìn hợp chất để tìm kiếm các chất ức chế enzym đó. Họ đã xác định một phân tử đầy hứa hẹn và sau đó sửa đổi nó về mặt hóa học để tạo ra CP-690.550, hóa ra cực kỳ mạnh mẽ trong việc ngăn chặn JAK3 mà ít ảnh hưởng đến các enzym liên quan chặt chẽ.
Pfizer đã phát hiện ra rằng loại thuốc này được dung nạp tốt ở những người tình nguyện khỏe mạnh và đã bắt đầu thử nghiệm nó như một phương pháp điều trị bệnh vảy nến, một tình trạng tự miễn dịch trong đó các tế bào da phát triển nhanh hơn bình thường. "Nếu chúng tôi xác minh ở người rằng các tác dụng phụ là tối thiểu, thì có thể loại thuốc này có thể được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh tự miễn dịch trong đó hệ thống miễn dịch cần được kiểm soát, chứ không chỉ ở những người ghép tạng," Borie nói.
Các nhà nghiên cứu Stanford khác tham gia vào dự án này là: Ming-Sing Si, MD, học giả sau tiến sĩ tại Khoa Y; Ricardo Paniagua, nghiên cứu sinh Khoa Y; Michael Larson, DVM, bác sĩ thú y
"Chúng tôi có thể nói rằng nó hoạt động tốt nếu không muốn nói là tốt hơn các loại thuốc ức chế miễn dịch khác mà chúng tôi hiện có," Dominic Borie, MD, PhD, nhà khoa học nghiên cứu cấp cao và giám đốc miễn dịch học cấy ghép tại Khoa phẫu thuật tim mạch của Stanford, đồng thời là tác giả cao cấp của nghiên cứu xuất hiện trên tạp chí Science ngày 31 tháng 10. Nhóm nghiên cứu tại Stanford đã chỉ ra rằng loại thuốc do Pfizer, Inc. phát hiện và được gọi là CP-690.550, ngăn chặn việc thải ghép nội tạng ở khỉ trong thời gian dài hơn với ít tác dụng phụ phiền toái hơn như các loại thuốc truyền thống.
Các cơ quan được cấy ghép được hệ thống miễn dịch của người nhận thừa nhận là vật thể lạ, gây ra một cuộc tấn công có thể dẫn đến suy nội tạng. Thuốc ức chế miễn dịch giúp hạn chế quá trình đào thải nhưng phải trả giá. Các liệu pháp hiện tại ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào khác nhau, dẫn đến các tác dụng phụ bao gồm khả năng chống lại nhiễm trùng bị suy yếu; tăng tỷ lệ ung thư, tiểu đường, huyết áp cao và cholesterol; và tổn thương hệ thần kinh và thận.
Thuốc ức chế miễn dịch lý tưởng sẽ ngăn chặn hoạt động của các tế bào miễn dịch gây ra sự đào thải cơ quan mà không can thiệp vào các tế bào khác. CP-690.550 dường như nằm trên đường đua đó. Borie cho biết: "Về mặt lý thuyết, phân tử mà chúng tôi đang nhắm mục tiêu với thuốc chỉ hiện diện trên các tế bào miễn dịch, không phải khắp cơ thể. Chúng tôi đã chỉ ra rằng việc nhắm mục tiêu một con đường cụ thể cho các tế bào miễn dịch mang lại hiệu quả. Và trên cơ sở dữ liệu chúng tôi có hiện tại, chúng tôi cảm thấy rằng rất có thể tác dụng phụ của thuốc ở người sẽ được hạn chế."
Kết quả ban đầu thử nghiệm loại thuốc này trong cấy ghép nội tạng chuột rất hứa hẹn tại Pfizer, nhưng cấy ghép nội tạng ở khỉ còn nhiều thách thức hơn nhiều. Borie dẫn đầu nhóm nghiên cứu miễn dịch cấy ghép Stanford đã kiểm tra hiệu quả của thuốc trong nuôi cấy tế bào và cấy ghép thận ở khỉ, trên con đường dẫn đến các thử nghiệm lâm sàng trên người. Họ phát hiện ra rằng thuốc hoạt động với liều lượng đủ thấp để hệ thống miễn dịch của người nhận nội tạng không bị ức chế quá mức.
"Điều đáng khích lệ là chúng tôi chưa thấy bất kỳ vấn đề lớn nào mà chúng tôi có thể thấy," Borie nói. Ở liều hiệu quả thấp, họ không thấy bằng chứng về các bất thường về chuyển hóa, chẳng hạn như các vấn đề về nồng độ glucose hoặc lipid, và không có tỷ lệ ung thư hoặc nhiễm trùng gia tăng.
Borie cho biết thành công của loại thuốc này nằm sau quá trình phát triển nó. Ông nói: "Sự khác biệt giữa các loại thuốc ức chế miễn dịch trước đây và loại này là những loại thuốc trước đó được phát hiện một cách ngẫu nhiên; ví dụ, chúng là thuốc kháng sinh ngăn chặn sự gia tăng của các tế bào miễn dịch. "Loại thuốc này bắt đầu từ kiến thức về đột biến giải thích một căn bệnh của con người."
Trong hành trình tìm kiếm một loại thuốc ức chế miễn dịch có chọn lọc cao, các nhà nghiên cứu từ Pfizer đã tìm cách học hỏi từ một chứng rối loạn miễn dịch ở người: suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng liên quan đến nhiễm sắc thể X, hoặc X-SCID, được đặc trưng bởi các tế bào miễn dịch bị rối loạn chức năng hàng loạt (cả tế bào B và T ). Các nhà nghiên cứu lý luận rằng họ có thể khai thác các khía cạnh của sức mạnh của căn bệnh này để ngăn chặn hệ thống miễn dịch nhưng không hoàn toàn vô hiệu hóa nó.
X-SCID là do đột biến gen đối với một loại protein quan trọng để kích hoạt các tế bào miễn dịch. Sự hoạt hóa của các tế bào này xảy ra thông qua một tín hiệu từ một enzym gọi là janus kinase 3, hoặc JAK3. Biết rằng việc thiếu JAK3 gây ra các triệu chứng tương tự như ở bệnh nhân X-SCID, nhóm Pfizer đã sàng lọc hàng nghìn hợp chất để tìm kiếm các chất ức chế enzym đó. Họ đã xác định một phân tử đầy hứa hẹn và sau đó sửa đổi nó về mặt hóa học để tạo ra CP-690.550, hóa ra cực kỳ mạnh mẽ trong việc ngăn chặn JAK3 mà ít ảnh hưởng đến các enzym liên quan chặt chẽ.
Pfizer đã phát hiện ra rằng loại thuốc này được dung nạp tốt ở những người tình nguyện khỏe mạnh và đã bắt đầu thử nghiệm nó như một phương pháp điều trị bệnh vảy nến, một tình trạng tự miễn dịch trong đó các tế bào da phát triển nhanh hơn bình thường. "Nếu chúng tôi xác minh ở người rằng các tác dụng phụ là tối thiểu, thì có thể loại thuốc này có thể được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh tự miễn dịch trong đó hệ thống miễn dịch cần được kiểm soát, chứ không chỉ ở những người ghép tạng," Borie nói.
Các nhà nghiên cứu Stanford khác tham gia vào dự án này là: Ming-Sing Si, MD, học giả sau tiến sĩ tại Khoa Y; Ricardo Paniagua, nghiên cứu sinh Khoa Y; Michael Larson, DVM, bác sĩ thú y
